Цілісність даних – це важливо | Що нам робити з «неправильними даними», якщо вони з’явилися під час збору даних?

99

Стаття написана Хезер Лонгден від 19 липня, 2018 року

Зупинити запущений набір хроматографічних зразків – це більше, ніж просто натиснути «Стоп»

Для аналітичних лабораторій набір зразків (Sequence) означає запуск декількох зразків для аналізу. Для багатьох методів, включаючи хроматографію, де «відносне» кількісне визначення – це єдиний можливий метод розрахунку, важливо, щоб зразки запускалися разом з відповідними стандартами в певній концентрації та послідовності.

Хроматографічний запуск може також включати серію зразків на визначення придатності системи, щоб упевнитися, що прилад справний та може видавати точні результати.

Коли все йде згідно плану, вам треба один раз запустити зразки для перевірки придатності системи або включити функцію «Промивання», щоби впевнитися, що система промита і готова до роботи. Більшість лабораторій запускають весь набір зразків для отримання даних для їх подальшої обробки. Менш вірогідно, що оператор встановить функцію «Виконати і обробити» (Run and Process) чи «Виконати, обробити і створити звіт» (Run, Process and Report), хоча це цілком реально в лабораторіях з простими та дуже точними методами аналізу.

Найбільш популярний режим «Тільки запуск» (Run-only), так як спочатку усі дані будуть зняті і збережені, що дозволить аналітику переконатися, що даний метод обробки підходить для цих зразків, чи спершу оптимізувати метод обробки відповідних параметрів перед його створенням та зберегти точні проінтегровані результати.

Недолік такого підходу у тому, що спочатку вам треба проаналізувати всі зразки – але перед цим ви маєте отримати інформацію про придатність системи для виконання аналізу.

Інший схожий підхід полягає у запуску спочатку зразків для перевірки придатності системи (у вигляді окремого запуску або шляхом запуску вибраних зразків), обробці їх, та розрахунку продуктивності системи перед запуском всього аналізу. Якщо такі інжекції показують непридатність приладу, буде абсолютно безглуздо запускати весь аналіз, який потім доведеться відбракувати, незважаючи на результати тесту (не дивлячись на те, відповідають вони специфікації чи ні). Багато лабораторій вимагають підтвердження придатності системи перед тим, як запустити аналіз стандартів чи тестових зразків.

Для забезпечення тільки якісних результатів і був створений такий поетапний підхід — проводити розділення та збір даних тільки тоді, як підтверджена придатність системи — здавалося б, так розумніше. Однак, інколи дані на придатність системи можуть бути отримані між інжекціями досліджуваних зразків та стандартів. У цій ситуації вам доведеться почекати, поки проаналізуються усі зразки і розчини для придатності системи, і тільки тоді бути впевненими, що система придатна для використання.

Обрати зупинити запуск

Перервати запуск необхідно, коли система працює неправильно або коли існує інша явна помилка, що впливає на розділення і це єдиний шлях науковця уникнути появи непридатних результатів чи аномального результату після визначеної аналітичної лабораторної помилки.

Вагомою причиною для переривання запуску має бути уникнення дуже очевидної помилки; наприклад, стандартні зразки не мають обов’язкової кількості піків, аналітик виявив, що віалки стоять не в тому порядку, треба  додати терміновий зразок, і все перезапустити, або був вибраний неправильний метод. У більшості програм для обробки хроматографічних даних є можливість обірвати запуск, а також можливість додати нотатки про причини такої дії. Ця дія буде записана в базі, на хроматограмі чи полях для приміток. Також може знадобитися записати це у журналі приладу, у спеціальному документі, де фіксуються помилки, або у лабораторному журналі. Основним доказом є дані, «зібрані на даний момент», оскільки очевидні помилки у цих майже завершених хроматограмах допоможуть пояснити рішення про переривання запуску.

Однак, запуск може обірватися і без втручання людини в результаті помилки в приладі, ввімкнення сигналізації про перевищення тиску, витоку з системи, помилки зв’язку, помилки у лампі чи відключення живлення. Це не було ініційовано користувачем, і це може бути не записано таким же чином, як це відбувається при ініціюванні дії оператором, з можливістю задокументувати причину. В залежності від того, як запуск був зупинений, на якому місці, і що потрібно зробити для активації його, в лабораторії має бути прописана процедура перезапуску з певної точки, чи перезапуску зразків з початку, включно зі зразками на придатність системи.

Попереджувальні знаки

Перевіряючі з відділу контролю якості, тим часом, можуть засумніватися щодо безконтрольних та незадокументованих зупинок хроматографічних зразків до їх завершення, як раніше спостерігали FDA:

  1. Нездатність адекватно досліджувати і документувати результати, що не відповідають специфікації, у відповідності з процедурою
  2. C) “Ваша внутрішня процедура дослідження (OOS) 036/—/QS/QA дозволяє аналітику перервати запуск хроматографічних зразків, якщо стандартна помилка очевидна до завершення аналізу усіх зразків. Ваш управляючий відділу контролю якості (QC) підтверджує, що аналітик обірвав ВЕРХ аналізи, якщо їх все одно планують пізніше анулювати з певної визначеної причини. Наприклад, ви перервали запуск зразків ВЕРХ партії (b)(4)API, в той час як хроматограма записувалася на екрані (режим «онлайн моніторингу»), в якій аналізується присутня невідома домішка (b)(4)% (специфікація: NMT (b)(4)%). Тут немає жодної несправності приладу (напр., нестабільності системи), що би змусила перервати автоматичний аналіз.

Наші перевіряючі зафіксували близько 248 випадків переривання запусків.

Спостереження починається з того, що отримання результату, який не відповідає специфікації, не є причиною для переривання аналізу. Однак, підтвердження від управляючого відділу контролю якості буде потрібною вам відповіддю, якщо дійсно немає причини довіряти отриманим даним, і їх все одно треба буде анулювати з певної визначеної причини. У цьому випадку непередбаченим був цей один результат з усього запуску (відразу після обробки даних), що не відповідав специфікації. Це все одно неважливо, якщо причина переривання аналізу була достовірна, задокументована і не залежна від результату. Це була пояснювана помилка в аналізі. Невідповідність специфікації є очікуваним результатом тільки через помилку.

Проблема полягає в тому, що ми розглядаємо дві окремі процедури:

  • Переривання автоматичного аналізу через передбачувану помилку
  • Внутрішні процедури розслідування невідповідностей

Будь-які спроби проігнорувати чи приховати OOS результати підвищують підозри про «мотив» людини чи її упередження для зупинки аналізу. Як згадувалося раніше, критично важливим доказом є дані, «зібрані до поточного моменту», частково заповнені необроблені дані чи результати, а також, можливо, метадані та хроматограми, що повинні чітко документально засвідчити кінець аналізу.

У звіті перевіряючого зазначається:

Ваш SOP не відповідав вимогам.

При виконанні пробопідготовки можливо в той же час ідентифікувати очевидну помилку. В такому випадку доцільно буде припинити пробопідготовку, терміново задокументувати відхилення, і пояснити необхідність нової пробопідготовки. 
Однак, недоцільно буде зупиняти аналіз, що виконується автоматично тільки через припущення, що попередня помилка була причиною результату OOS. Отримання несподіваного результату не є «призначеною причиною» і не є реальною підставою для переривання аналізу. Автоматичний порядок запуску зразків має пройти до кінця, незалежно від несподіваних результатів, які ми бачимо на екрані комп’ютера”.

Очевидно, що рішення припинити аналіз повинно бути чітким і неупередженим і не залежним від результатів тесту. Однак, мені не дуже віриться, що ми всі погодимося з останнім реченням – що всім автоматичним запускам треба дозволити дійти до кінця; ні на етапах розділення та збору даних, та наполягаючи на тому, щоб всі результати (які б вони були не наукові, і які б там не були помилки), стали в кінці обробленим результатом.

Чи Ви зберігаєте дані?

Чи зробите ви ще один крок і скажете, що всі оброблені дані, незалежно від того, придатні вони до подальшого використання чи ні, мають бути введені в систему LIMS чи SAP?

Коли лабораторії працюють згідно стандартів GMP (США), директива 21 CFR частина 211.194a чітко говорить, що всі отримані і розраховані дані мають бути доступні, тому робота з даними в частково завершених аналізах має проводитися згідно прописаних процедур. Якщо користувачі подовжують переривати запуски з незначних чи підозрілих причин, начальник лабораторії або управляючий відділу контролю якості має перевірити це.

Але в багатьох аналітичних лабораторіях – навпаки – переривання запусків аналізів на хроматографі буде розглядатися як нормальний щоденний процес. Таким чином, повністю заборонити переривання аналізів просто нереально.

Я буду піднімати цю тему в наступних випусках, коли ми будемо порівнювати загальний коефіцієнт недійсних результатів (OOS та IS) з валідованими окремими результатами OOS (IOOSR), одним із заходів щодо якісних вимірювань, прийнятих FDA.

Читайте більше статей у блозі Хезер Лонгден, Цілісність даних – це важливо.